ข้อมูลระยะที่ 3 ของยาครอบฟันชนิดรับประทานตัวใหม่ของจีนใน NEJM แสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่ไม่ด้อยไปกว่า Paxlovid

ในช่วงหัวค่ำของวันที่ 29 ธันวาคม NEJM เผยแพร่การศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ใหม่เกี่ยวกับเชื้อไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ VV116 ของจีนทางออนไลน์ ผลการวิจัยพบว่า VV116 ไม่ได้เลวร้ายไปกว่า Paxlovid (nematovir/ritonavir) ในแง่ของระยะเวลาในการฟื้นตัวทางคลินิก และมีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์น้อยกว่า

แหล่งที่มาของภาพ：NEJM

เวลาพักฟื้นเฉลี่ย 4 วัน อัตราเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ 67.4%

VV116 เป็นยาต้านโคโรนาไวรัสชนิดนิวคลีโอไซด์แบบรับประทาน (SARS-CoV-2) ที่พัฒนาขึ้นโดยความร่วมมือกับ Junsit และ Wang Shan Wang Shui และเป็นยายับยั้ง RdRp ร่วมกับเรมเดซิเวียร์ของ Gilead, มอลนูพิราเวียร์ของ Merck Sharp & Dohme และอะเซลวูดีนของ Real Biologics

ในปี 2021 การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ของเชื้อ VV116 เสร็จสมบูรณ์ในอุซเบกิสถาน ผลการศึกษาพบว่ากลุ่ม VV116 สามารถปรับปรุงอาการทางคลินิกได้ดีขึ้น และลดความเสี่ยงของการลุกลามไปสู่รูปแบบวิกฤตและการเสียชีวิตได้อย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม จากผลลัพธ์เชิงบวกของการทดลองนี้ VV116 ได้รับการอนุมัติในอุซเบกิสถานสำหรับการรักษาผู้ป่วยโรคโควิด-19 ระดับปานกลางถึงรุนแรง และกลายเป็นยารักษาโรคหลอดเลือดหัวใจชนิดรับประทานชนิดใหม่ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการตลาดในต่างประเทศในประเทศจีน [1]

การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3[2] (NCT05341609) นำโดยศาสตราจารย์ Zhao Ren จากโรงพยาบาล Shanghai Ruijin, Prof. Gaoyuan จากโรงพยาบาล Shanghai Renji และนักวิชาการ Ning Guang จากโรงพยาบาล Shanghai Ruijin นั้น เสร็จสิ้นในระหว่างที่มีการระบาดที่เกิดจากตัวแปร Omicron ( B.1.1.529) ตั้งแต่เดือนมีนาคมถึงพฤษภาคมในเซี่ยงไฮ้ โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ VV116 เทียบกับ Paxlovid สำหรับการรักษาผู้ป่วยโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลางในระยะเริ่มแรก จุดมุ่งหมายคือเพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ VV116 เทียบกับ Paxlovid ในการรักษาผู้ป่วยโรคโควิด-19 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลางในระยะเริ่มแรก

แหล่งที่มาของภาพ: ข้อมูลอ้างอิง 2

การทดลองแบบสหศูนย์ ปกปิดโดยผู้สังเกตการณ์ สุ่ม มีกลุ่มควบคุม ในผู้ป่วยโรคโควิด-19 ที่เป็นผู้ใหญ่ 822 ราย ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการลุกลามและมีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง ดำเนินการระหว่างวันที่ 4 เมษายน ถึง 2 พฤษภาคม พ.ศ. 2565 เพื่อประเมินคุณสมบัติของผู้เข้าร่วมจากโรงพยาบาลเจ็ดแห่งในเซี่ยงไฮ้ จีน. ในที่สุด ผู้เข้าร่วม 771 คนได้รับ VV116 (384, 600 มก. ทุก 12 ชั่วโมงในวันที่ 1 และ 300 มก. ทุก 12 ชั่วโมงในวันที่ 2-5) หรือ Paxovid (387, 600 มก. นิมาตูเวียร์ + 100 มก. ริโทนาเวียร์ทุก 12 ชั่วโมงเป็นเวลา 5 วัน) โดย ยารับประทาน

ผลการศึกษาทางคลินิกนี้แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย VV116 สำหรับโรคโควิด-19 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลางตั้งแต่เนิ่นๆ เป็นไปตามจุดสิ้นสุดหลัก (เวลาในการฟื้นตัวทางคลินิกอย่างยั่งยืน) ที่คาดการณ์ไว้โดยระเบียบการทางคลินิก: เวลามัธยฐานในการฟื้นตัวทางคลินิกคือ 4 วันในกลุ่ม VV116 และ 5 วัน วันในกลุ่ม Paxlovid (อัตราส่วนอันตราย 1.17; 95% CI 1.02 ถึง 1.36; ขีดจำกัดล่าง >0.8)

การรักษาเวลาการฟื้นตัวทางคลินิก

จุดสิ้นสุดของประสิทธิภาพหลักและรอง (การวิเคราะห์ที่ครอบคลุมของประชากร)

แหล่งที่มาของภาพ: ข้อมูลอ้างอิง 2

ในแง่ของความปลอดภัย ผู้เข้าร่วมที่ได้รับ VV116 รายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์น้อยกว่า (67.4%) มากกว่าผู้ที่ได้รับ Paxlovid (77.3%) ในการติดตามผล 28 วัน และอุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 3/4 สำหรับ VV116 นั้นต่ำกว่า (2.6% ) มากกว่า Paxlovid (5.7%)

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (คนปลอดภัย)

แหล่งที่มาของภาพ: ข้อมูลอ้างอิง 2

ข้อโต้แย้งและคำถาม

เมื่อวันที่ 23 พฤษภาคม 2022 Juniper เปิดเผยว่าการศึกษาทางคลินิกแบบลงทะเบียนระยะที่ 3 ของ VV116 เทียบกับ PAXLOVID สำหรับการรักษาในระยะเริ่มแรกสำหรับโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง (NCT05341609) บรรลุจุดสิ้นสุดของการศึกษาขั้นต้น

แหล่งที่มาของภาพ: ข้อมูลอ้างอิง 1

ในช่วงเวลาที่ขาดรายละเอียดของการทดลอง ข้อโต้แย้งเกี่ยวกับการศึกษาระยะที่ 3 มีสองเท่า ประการแรก เป็นการศึกษาแบบปกปิดข้อมูลเดี่ยว และหากไม่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก ก็เกรงว่าจะเป็นการยากที่จะตัดสิน ยาเสพติดโดยสมบูรณ์; ประการที่สอง มีคำถามเกี่ยวกับจุดสิ้นสุดทางคลินิก

เกณฑ์การคัดเลือกทางคลินิกสำหรับจูนิเปอร์ ได้แก่ (i) ผลลัพธ์เชิงบวกสำหรับการทดสอบมงกุฎใหม่ (ii) อาการโควิด-19 ที่ไม่รุนแรงหรือปานกลางอย่างน้อยหนึ่งอาการขึ้นไป และ (iii) ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อโควิด-19 ขั้นรุนแรง ซึ่งรวมถึงการเสียชีวิตด้วย อย่างไรก็ตาม จุดสิ้นสุดทางคลินิกหลักเพียงจุดเดียวคือ 'เวลาในการฟื้นตัวทางคลินิกอย่างยั่งยืน'

ก่อนที่จะมีการประกาศ เมื่อวันที่ 14 พฤษภาคม จูนิเปอร์ได้แก้ไขจุดยุติทางคลินิกโดยการลบหนึ่งในจุดยุติหลักทางคลินิกออก ซึ่งก็คือ “สัดส่วนของการเปลี่ยนไปเป็นโรคร้ายแรงหรือการเสียชีวิต” [3]

แหล่งที่มาของภาพ: ข้อมูลอ้างอิง 1

ประเด็นการโต้แย้งหลักสองประเด็นนี้ได้รับการแก้ไขโดยเฉพาะในการศึกษาที่ตีพิมพ์

เนื่องจากการระบาดอย่างกะทันหันของ Omicron การผลิตยาหลอกสำหรับ Paxlovid จึงยังไม่เสร็จสิ้นก่อนที่จะเริ่มการทดลอง ดังนั้น ผู้วิจัยจึงไม่สามารถดำเนินการทดลองนี้โดยใช้การออกแบบแบบ double-blind และ double-mock ในส่วนของการทดลองทางคลินิกแบบปกปิดฝ่ายเดียวนั้น จูนิเปอร์กล่าวว่าระเบียบการดังกล่าวได้ดำเนินการหลังจากการสื่อสารกับหน่วยงานกำกับดูแล และการออกแบบแบบปกปิดฝ่ายเดียวหมายความว่าทั้งผู้วิจัย (รวมถึงผู้ประเมินจุดสิ้นสุดของการศึกษา) และผู้สนับสนุนจะไม่ทราบ การจัดสรรยารักษาโรคเฉพาะจนกว่าฐานข้อมูลสุดท้ายจะถูกล็อคเมื่อสิ้นสุดการศึกษา

จนถึงเวลาของการวิเคราะห์ขั้นสุดท้าย ไม่มีผู้เข้าร่วมการทดลองรายใดที่เคยประสบกับการเสียชีวิตหรือการลุกลามของเหตุการณ์ Covid-19 ระดับรุนแรง ดังนั้นจึงไม่สามารถสรุปได้เกี่ยวกับประสิทธิภาพของ VV116 ในการป้องกันการลุกลามไปสู่ ​​Covid-19 ที่รุนแรงหรือวิกฤต หรือความตาย ข้อมูลระบุว่าเวลามัธยฐานโดยประมาณจากการสุ่มไปจนถึงการถดถอยอย่างยั่งยืนของอาการเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับโควิด-19 คือ 7 วัน (95% CI, 7 ถึง 8) ในทั้งสองกลุ่ม (อัตราส่วนอันตราย 1.06; 95% CI 0.91 ถึง 1.22) [2]. ไม่ใช่เรื่องยากที่จะอธิบายว่าทำไมจุดสิ้นสุดหลักของ 'อัตราการเปลี่ยนใจเลื่อมใสไปสู่การเจ็บป่วยรุนแรงหรือการเสียชีวิต' ซึ่งเดิมกำหนดไว้ก่อนสิ้นสุดการทดลองจึงถูกลบออก

เมื่อวันที่ 18 พฤษภาคม พ.ศ. 2565 วารสาร Emerging Microbes & Infections ได้ตีพิมพ์ผลการทดลองทางคลินิกครั้งแรกของเชื้อ VV116 ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ Omicron Variant [4] ซึ่งเป็นการศึกษาแบบเปิดตามกลุ่มประชากรตามอนาคตที่มีผู้ป่วยในที่ได้รับการยืนยันจำนวน 136 ราย

ข้อมูลจากการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ Omicron ที่ใช้ VV116 ภายใน 5 วันนับจากการทดสอบกรดนิวคลีอิกเชิงบวกครั้งแรก มีเวลาในการถดถอยของกรดนิวคลีอิก 8.56 วัน น้อยกว่ากลุ่มควบคุม 11.13 วัน การบริหารให้ VV116 แก่ผู้ป่วยที่มีอาการภายในกรอบเวลาของการศึกษานี้ (2-10 วันของการทดสอบกรดนิวคลีอิกเชิงบวกครั้งแรก) ช่วยลดเวลาในการเกิดการถดถอยของกรดนิวคลีอิกในผู้ป่วยทุกราย ในแง่ของความปลอดภัยของยา ไม่พบผลข้างเคียงที่ร้ายแรงในกลุ่มที่ได้รับยา VV116

แหล่งที่มาของภาพ: ข้อมูลอ้างอิง 4

มีการทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่ 3 รายการกับ VV116 โดย 2 รายการนั้นเป็นการศึกษาระยะที่ 3 เกี่ยวกับโรคโควิด-19 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง (NCT05242042, NCT05582629) การทดลองอื่นๆ สำหรับโรคโควิด-19 ระดับปานกลางถึงรุนแรงคือการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 แบบหลายศูนย์ แบบสุ่ม และปกปิดทั้งสองด้าน (NCT05279235) เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ VV116 เมื่อเทียบกับการรักษามาตรฐาน ตามประกาศของ Juniper ผู้ป่วยรายแรกได้ลงทะเบียนและรับยาในเดือนมีนาคม 2022

แหล่งที่มาของภาพ: clinicaltrials.gov

อ้างอิง：

[1]Junshi Biotech: ประกาศเกี่ยวกับจุดยุติหลักของการศึกษาทางคลินิกที่ลงทะเบียนของเชื้อ VV116 ระยะที่ 3 เทียบกับ PAXLOVID สำหรับการรักษาผู้ป่วยโรคโควิด-19 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลางตั้งแต่เนิ่นๆ

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] เอนซี หม่า จิงเหวิน อ้าย ยี่ จาง, เจี้ยนหมิง เจิ้ง, เสี่ยวกัง เกา, ซูจุนหมิง, ห่าวหยิน, ซีเหริน ฟู่, ห่าวซิง, หลี่หลี่, ลี่อิงซุน, เหอหยูหวง, ฉวนเปาจาง, หลินหลิน ซู, หยานถิงจิน, รุยเฉิน, กัวเยว่ Lv, จือจุน จู้, จางเหวินหง, เจิ้งซินหวาง (2022) โปรไฟล์การติดเชื้อ Omicron และสถานะการฉีดวัคซีนของผู้รับการปลูกถ่ายตับปี 1881: กลุ่มย้อนหลังแบบหลายศูนย์ จุลินทรีย์อุบัติใหม่และการติดเชื้อ 11:1, หน้า 2636-2644.