ข้อมูลระยะที่ 3 เกี่ยวกับยาครอบฟันชนิดใหม่ของจีนใน NEJM มีประสิทธิภาพไม่ด้อยกว่ายา Paxlovid

ในช่วงเช้ามืดของวันที่ 29 ธันวาคม NEJM ได้เผยแพร่การศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ของไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ของจีน VV116 ทางออนไลน์ผลการวิจัยพบว่า VV116 ไม่ได้เลวร้ายไปกว่า Paxlovid (nematovir/ritonavir) ในแง่ของระยะเวลาของการฟื้นตัวทางคลินิก และมีอาการไม่พึงประสงค์น้อยกว่า

แหล่งที่มาของรูปภาพ：NEJM

เวลาพักฟื้นเฉลี่ย 4 วัน อัตราเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ 67.4%

VV116 เป็นยาต้านไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ (SARS-CoV-2) ชนิดรับประทานนิวคลีโอไซด์ที่พัฒนาร่วมกับ Junsit และ Wang Shan Wang Shui และเป็นตัวยับยั้ง RdRp ร่วมกับ remdesivir ของ Gilead, molnupiravir ของ Merck Sharp & Dohme และ azelvudine ของ Real Biologics

ในปี 2564 การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ของ VV116 เสร็จสิ้นในอุซเบกิสถานผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่ากลุ่ม VV116 สามารถปรับปรุงอาการทางคลินิกได้ดีขึ้น และลดความเสี่ยงของการลุกลามไปสู่รูปแบบวิกฤตและการเสียชีวิตได้อย่างมากเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมจากผลลัพธ์ในเชิงบวกของการทดลองนี้ VV116 ได้รับการอนุมัติในอุซเบกิสถานเพื่อใช้รักษาผู้ป่วยที่มีโรคโควิด-19 ระดับปานกลางถึงรุนแรง และกลายเป็นยารักษาหลอดเลือดชนิดรับประทานชนิดใหม่ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้วางตลาดในประเทศจีนในต่างประเทศ [1]

การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 นี้[2] (NCT05341609) นำโดย Prof. Zhao Ren จาก Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan จาก Shanghai Renji Hospital และนักวิชาการ Ning Guang จาก Shanghai Ruijin Hospital เสร็จสิ้นระหว่างการระบาดที่เกิดจากเชื้อ Omicron ( B.1.1.529) ตั้งแต่เดือนมีนาคมถึงพฤษภาคมในเซี่ยงไฮ้ โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ VV116 เทียบกับ Paxlovid สำหรับการรักษาผู้ป่วย COVID-19 เล็กน้อยถึงปานกลางในระยะเริ่มต้นจุดมุ่งหมายคือเพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ VV116 เทียบกับ Paxlovid สำหรับการรักษาในระยะเริ่มต้นของผู้ป่วย COVID-19 เล็กน้อยถึงปานกลาง

ที่มาของภาพ: อ้างอิง 2

การทดลองแบบ multicentre คนตาบอด ผู้สังเกตการณ์ แบบสุ่ม มีกลุ่มควบคุมในผู้ป่วยผู้ใหญ่ 822 รายที่มีความเสี่ยงสูงที่จะลุกลามและมีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง ดำเนินการระหว่างวันที่ 4 เมษายนถึง 2 พฤษภาคม 2565 เพื่อประเมินคุณสมบัติของผู้เข้าร่วมจากโรงพยาบาลเจ็ดแห่งในเซี่ยงไฮ้ จีน.ในที่สุด ผู้เข้าร่วม 771 คนได้รับ VV116 (384, 600 มก. ทุก 12 ชั่วโมงในวันที่ 1 และ 300 มก. ทุก 12 ชั่วโมงในวันที่ 2-5) หรือ Paxovid (387, 300 มก. นิมาตูเวียร์ + 100 มก. ริโทนาเวียร์ ทุก 12 ชั่วโมงเป็นเวลา 5 วัน) เป็น ยารับประทาน

ผลการศึกษาทางคลินิกนี้แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย VV116 ในระยะเริ่มต้นสำหรับ COVID-19 ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลางนั้นถึงจุดสิ้นสุดหลัก (เวลาในการฟื้นตัวทางคลินิกที่ยั่งยืน) ที่คาดการณ์ไว้โดยโปรโตคอลทางคลินิก: เวลามัธยฐานในการฟื้นตัวทางคลินิกคือ 4 วันในกลุ่ม VV116 และ 5 วันในกลุ่ม Paxlovid (อัตราส่วนความเป็นอันตราย 1.17; 95% CI, 1.02 ถึง 1.36; ขีดจำกัดล่าง >0.8)

รักษาเวลาพักฟื้นทางคลินิก

จุดสิ้นสุดประสิทธิภาพระดับประถมศึกษาและมัธยมศึกษา (การวิเคราะห์ที่ครอบคลุมของประชากร)

ที่มาของภาพ: อ้างอิง 2

ในแง่ของความปลอดภัย ผู้เข้าร่วมที่ได้รับ VV116 รายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์น้อยกว่า (67.4%) มากกว่าผู้ที่ได้รับ Paxlovid (77.3%) ในการติดตามผล 28 วัน และอุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระดับ 3/4 ต่ำกว่าสำหรับ VV116 (2.6% ) มากกว่า Paxlovid (5.7%)

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (คนปลอดภัย)

ที่มาของภาพ: อ้างอิง 2

ข้อโต้แย้งและคำถาม

เมื่อวันที่ 23 พฤษภาคม 2022 Juniper เปิดเผยว่าการศึกษาทางคลินิกการลงทะเบียนระยะที่ 3 ของ VV116 เทียบกับ PAXLOVID สำหรับการรักษาในระยะเริ่มต้นของ COVID-19 เล็กน้อยถึงปานกลาง (NCT05341609) บรรลุจุดสิ้นสุดของการศึกษาขั้นต้น

ที่มาของภาพ: อ้างอิง 1

ในช่วงเวลาที่รายละเอียดของการทดลองขาดไป ข้อโต้แย้งเกี่ยวกับการศึกษาระยะที่ 3 เป็นสองเท่า ประการแรก เป็นการศึกษาแบบปกปิดเพียงด้านเดียว และหากไม่มีการควบคุมด้วยยาหลอก ก็กลัวว่าจะเป็นการยากที่จะตัดสิน ยาเสพติดอย่างสมบูรณ์อย่างเป็นกลาง;ประการที่สองมีคำถามเกี่ยวกับจุดสิ้นสุดทางคลินิก

เกณฑ์การคัดเลือกทางคลินิกสำหรับ Juniper คือ (i) ผลบวกสำหรับการทดสอบมงกุฎใหม่ (ii) อาการ COVID-19 เล็กน้อยหรือปานกลางอย่างน้อยหนึ่งอาการ และ (iii) ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อ COVID-19 รุนแรง ซึ่งรวมถึงการเสียชีวิตอย่างไรก็ตาม จุดสิ้นสุดทางคลินิกหลักเพียงอย่างเดียวคือ 'เวลาในการฟื้นตัวทางคลินิกที่ยั่งยืน'

ก่อนการประกาศในวันที่ 14 พฤษภาคม Juniper ได้แก้ไขจุดสิ้นสุดทางคลินิกโดยลบหนึ่งในจุดสิ้นสุดหลักทางคลินิก "สัดส่วนของการแปลงไปสู่การเจ็บป่วยหรือการเสียชีวิตที่รุนแรง" [3]

ที่มาของภาพ: อ้างอิง 1

ประเด็นหลักของความขัดแย้งทั้งสองนี้ได้รับการกล่าวถึงโดยเฉพาะในการศึกษาที่ตีพิมพ์

เนื่องจากการระบาดอย่างฉับพลันของ Omicron การผลิตยาเม็ดหลอกสำหรับ Paxlovid ยังไม่เสร็จสิ้นก่อนที่จะเริ่มการทดลอง ดังนั้นผู้วิจัยจึงไม่สามารถดำเนินการทดลองนี้โดยใช้การออกแบบจำลองแบบ double-blind และ double-mock ได้สำหรับมุมมองแบบตาบอดด้านเดียวของการทดลองทางคลินิก จูนิเปอร์กล่าวว่าโปรโตคอลได้ดำเนินการหลังจากสื่อสารกับหน่วยงานกำกับดูแล และการออกแบบแบบตาบอดด้านเดียวหมายความว่าทั้งผู้ตรวจสอบ (รวมถึงผู้ประเมินจุดสิ้นสุดของการศึกษา) และผู้สนับสนุนจะไม่ทราบ การจัดสรรยารักษาโรคเฉพาะจนกว่าฐานข้อมูลสุดท้ายจะถูกล็อคเมื่อสิ้นสุดการศึกษา

จนถึงเวลาของการวิเคราะห์ขั้นสุดท้าย ไม่มีผู้เข้าร่วมการทดลองรายใดที่ประสบกับการเสียชีวิตหรือการลุกลามไปสู่เหตุการณ์โควิด-19 ที่รุนแรง ดังนั้นจึงไม่สามารถสรุปผลได้เกี่ยวกับประสิทธิภาพของ VV116 ในการป้องกันการลุกลามไปสู่โควิด-19 ที่รุนแรงหรือวิกฤต หรือความตาย.ข้อมูลระบุว่าเวลามัธยฐานโดยประมาณจากการสุ่มไปจนถึงการถดถอยอย่างต่อเนื่องของอาการเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับโควิด-19 คือ 7 วัน (95% CI, 7 ถึง 8) ในทั้งสองกลุ่ม (อัตราส่วนความเป็นอันตราย 1.06; 95% CI, 0.91 ถึง 1.22) [2].ไม่ยากที่จะอธิบายว่าทำไมจุดสิ้นสุดหลักของ 'อัตราการเปลี่ยนไปสู่การเจ็บป่วยหรือเสียชีวิตอย่างรุนแรง' ซึ่งเดิมกำหนดไว้ก่อนสิ้นสุดการทดลองใช้จึงถูกลบออก

เมื่อวันที่ 18 พฤษภาคม พ.ศ. 2565 วารสาร Emerging Microbes & Infections ได้ตีพิมพ์ผลการทดลองทางคลินิกครั้งแรกของ VV116 ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ Omicron Variant [4] ซึ่งเป็นการศึกษาแบบเปิดในอนาคตซึ่งมีผู้ป่วยในที่ได้รับการยืนยัน 136 คน

ข้อมูลจากการศึกษาแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่ติดเชื้อ Omicron ที่ใช้ VV116 ภายใน 5 วันของการทดสอบกรดนิวคลีอิกเป็นบวกครั้งแรกมีเวลาที่กรดนิวคลีอิกถดถอย 8.56 วัน น้อยกว่า 11.13 วันในกลุ่มควบคุมการบริหารให้ VV116 แก่ผู้ป่วยที่มีอาการภายในกรอบเวลาของการศึกษานี้ (2-10 วันของการทดสอบกรดนิวคลีอิกในเชิงบวกครั้งแรก) ลดเวลาการถดถอยของกรดนิวคลีอิกในผู้ป่วยทุกรายในแง่ของความปลอดภัยของยา ไม่พบผลข้างเคียงที่ร้ายแรงในกลุ่มการรักษา VV116

ที่มาของภาพ: อ้างอิง 4

มีการทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่ 3 การทดลองใน VV116 โดย 2 การทดลองนี้เป็นการศึกษาระยะที่ 3 เกี่ยวกับโรคโควิด-19 ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง (NCT05242042, NCT05582629)การทดลองอื่นสำหรับโควิด-19 ในระดับปานกลางถึงรุนแรงคือการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 แบบหลายศูนย์ แบบสุ่ม ปกปิดสองทาง (NCT05279235) เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ VV116 เทียบกับการรักษามาตรฐานตามประกาศของ Juniper ผู้ป่วยรายแรกได้รับการลงทะเบียนและได้รับยาในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2565

แหล่งที่มาของรูปภาพ:clinicaltrials.gov

อ้างอิง：

[1] Junshi Biotech: ประกาศเกี่ยวกับจุดสิ้นสุดหลักของการศึกษาทางคลินิกระยะที่ III ที่ลงทะเบียนของ VV116 เทียบกับ PAXLOVID สำหรับการรักษาในระยะเริ่มต้นของ COVID-19 เล็กน้อยถึงปานกลาง

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong จาง, เจิ้งซิน หวัง.(2022) รายละเอียดการติดเชื้อ Omicron และสถานะการฉีดวัคซีนของผู้รับการปลูกถ่ายตับ 1881: กลุ่มย้อนหลังหลายศูนย์จุลินทรีย์และการติดเชื้ออุบัติใหม่ 11:1, หน้า 2636-2644