การศึกษาในอนาคตที่ก้าวหน้า: เทคโนโลยีเมทิเลชั่น ctDNA ในเลือดที่ใช้ PCR เปิดศักราชใหม่ของการเฝ้าระวัง MRD สำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

เมื่อเร็วๆ นี้ JAMA Oncology (IF 33.012) เผยแพร่ผลการวิจัยที่สำคัญ [1] โดยทีมงานของ Prof. Cai Guo-ring จาก Cancer Hospital แห่ง Fudan University และ Prof. Wang Jing จาก Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ใน ความร่วมมือกับ KUNYUAN BIOLOGY: “การตรวจหาโรคที่ตกค้างในระดับโมเลกุลตั้งแต่เนิ่นๆ และการแบ่งชั้นความเสี่ยงสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะที่ 1 ถึง 3 ผ่านการหมุนเวียนเมทิลเลชั่นและความเสี่ยงของ DNA ของเนื้องอก การแบ่งชั้น)” การศึกษาครั้งนี้เป็นการศึกษาแบบหลายศูนย์แห่งแรกในโลกที่ใช้เทคโนโลยีมัลติยีนเมทิลเลชั่น ctDNA ในเลือดที่ใช้ PCR สำหรับการทำนายการเกิดซ้ำของมะเร็งลำไส้ใหญ่และการติดตามการเกิดซ้ำ โดยให้แนวทางทางเทคนิคและวิธีแก้ปัญหาที่คุ้มต้นทุนมากกว่าเมื่อเทียบกับวิธีการเทคโนโลยีการตรวจจับ MRD ที่มีอยู่ ซึ่งคาดว่าจะเกิดขึ้น เพื่อปรับปรุงการใช้งานทางคลินิกของการทำนายและติดตามการเกิดซ้ำของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก และปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษายังได้รับการประเมินอย่างสูงจากวารสารและบรรณาธิการ และได้รับการจัดอันดับให้เป็นรายงานข้อเสนอแนะที่สำคัญในฉบับนี้ โดยศาสตราจารย์ Juan Ruiz-Bañobre จากสเปน และศาสตราจารย์ Ajay Goel จากสหรัฐอเมริกา ได้รับเชิญให้มาทบทวน การศึกษานี้รายงานโดย GenomeWeb ซึ่งเป็นสื่อชีวการแพทย์ชั้นนำในสหรัฐอเมริกา

มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) เป็นเนื้องอกมะเร็งที่พบบ่อยในระบบทางเดินอาหารในประเทศจีน ข้อมูลของสำนักงานวิจัยโรคมะเร็งระหว่างประเทศ (IARC) ประจำปี 2020 แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยรายใหม่ 555,000 รายในจีนคิดเป็นประมาณ 1/3 ของโลก โดยอัตราอุบัติการณ์พุ่งขึ้นเป็นอันดับสองของมะเร็งที่พบบ่อยในจีน ประมาณ 1/3 ของโลกมีผู้เสียชีวิต 286,000 ราย ซึ่งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็งอันดับที่ 5 ของจีน สาเหตุการเสียชีวิตอันดับที่ 5 ในประเทศจีน เป็นที่น่าสังเกตว่าในบรรดาผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัย TNM ระยะ I, II, III และ IV อยู่ที่ 18.6%, 42.5%, 30.7% และ 8.2% ตามลำดับ ผู้ป่วยมากกว่า 80% อยู่ในระยะกลางและระยะปลาย และ 44% มีการแพร่กระจายไปยังตับและปอดไปพร้อมกันหรือแบบเฮเทอโรโครนิก ซึ่งส่งผลกระทบร้ายแรงต่อระยะเวลาการอยู่รอด เป็นอันตรายต่อสุขภาพของผู้อยู่อาศัยของเรา และก่อให้เกิดปัญหาทางสังคมและเศรษฐกิจอย่างหนัก ภาระ. ตามสถิติของศูนย์มะเร็งแห่งชาติ ค่าใช้จ่ายในการรักษามะเร็งลำไส้ใหญ่ในจีนเพิ่มขึ้นโดยเฉลี่ยต่อปีอยู่ที่ประมาณ 6.9% ถึง 9.2% และค่าใช้จ่ายด้านสุขภาพส่วนบุคคลของผู้ป่วยภายในหนึ่งปีของการวินิจฉัยอาจใช้เวลาถึง 60% ของค่าใช้จ่ายด้านสุขภาพส่วนบุคคล รายได้ของครอบครัว ผู้ป่วยโรคมะเร็งกำลังทุกข์ทรมานจากโรคนี้และยังอยู่ภายใต้แรงกดดันทางเศรษฐกิจอย่างมากอีกด้วย [2]
เก้าสิบเปอร์เซ็นต์ของรอยโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักสามารถผ่าตัดออกได้ และยิ่งตรวจพบเนื้องอกเร็วเท่าไร อัตราการรอดชีวิตในระยะเวลา 5 ปีหลังการผ่าตัดแบบรุนแรงก็จะยิ่งสูงขึ้นเท่านั้น แต่อัตราการกลับเป็นซ้ำโดยรวมหลังการผ่าตัดแบบรุนแรงยังคงอยู่ที่ประมาณ 30% อัตราการรอดชีวิตของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในประชากรจีนเป็นเวลา 5 ปีอยู่ที่ 90.1%, 72.6%, 53.8% และ 10.4% สำหรับระยะ I, II, III และ IV ตามลำดับ
โรคตกค้างน้อยที่สุด (MRD) เป็นสาเหตุสำคัญของการกลับเป็นซ้ำของเนื้องอกหลังการรักษาที่รุนแรง ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เทคโนโลยีการตรวจจับ MRD สำหรับเนื้องอกที่เป็นก้อนได้ก้าวหน้าไปอย่างรวดเร็ว และการศึกษาเชิงสังเกตและการแทรกแซงจำนวนมากได้ยืนยันว่าสถานะ MRD หลังการผ่าตัดสามารถบ่งบอกถึงความเสี่ยงของการเกิดซ้ำของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักหลังการผ่าตัด การทดสอบ ctDNA มีข้อดีคือ ไม่รุกล้ำ ง่าย รวดเร็ว พร้อมเข้าถึงตัวอย่างได้สูง และเอาชนะความหลากหลายของเนื้องอก
แนวทาง NCCN ของสหรัฐอเมริกาสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และแนวทาง CSCO ของจีนสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ระบุว่าสำหรับการพิจารณาความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำหลังการผ่าตัดและการเลือกเคมีบำบัดแบบเสริมในมะเร็งลำไส้ใหญ่ การทดสอบ ctDNA สามารถให้ข้อมูลการพยากรณ์โรคและการคาดการณ์เพื่อช่วยในการตัดสินใจในการรักษาแบบเสริมสำหรับผู้ป่วยระยะที่ 2 หรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ III อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่มีอยู่ส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การกลายพันธุ์ของ ctDNA โดยใช้เทคโนโลยี high-throughput sequencing (NGS) ซึ่งมีกระบวนการที่ซับซ้อน ระยะเวลารอคอยที่ยาวนาน และค่าใช้จ่ายสูง [3] โดยที่ยังขาดความสามารถทั่วไปเล็กน้อยและความชุกของผู้ป่วยโรคมะเร็งต่ำ
ในกรณีของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะที่ 3 การตรวจติดตามแบบไดนามิกของ ctDNA ที่ใช้ NGS มีค่าใช้จ่ายสูงถึง 10,000 ดอลลาร์สหรัฐฯ สำหรับการนัดตรวจครั้งเดียว และต้องใช้เวลารอนานถึงสองสัปดาห์ ด้วยการทดสอบเมทิลเลชั่นหลายยีนในการศึกษานี้ ColonAiQ® ผู้ป่วยสามารถรับการตรวจติดตาม ctDNA แบบไดนามิกโดยเสียค่าใช้จ่ายเพียงเศษสิบ และรับรายงานได้ภายในเวลาเพียงสองวัน
จากข้อมูลผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักรายใหม่ 560,000 รายในประเทศจีนในแต่ละปี ผู้ป่วยทางคลินิกส่วนใหญ่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะ II-III (สัดส่วนประมาณ 70%) มีความต้องการเร่งด่วนมากขึ้นสำหรับการตรวจติดตามแบบไดนามิก ดังนั้นขนาดตลาดของการตรวจติดตามแบบไดนามิกของ MRD มะเร็งลำไส้ใหญ่เข้าถึงผู้คนหลายล้านคนในแต่ละปี
จะเห็นได้ว่าผลการวิจัยมีความสำคัญทางวิทยาศาสตร์และการปฏิบัติที่สำคัญ จากการศึกษาทางคลินิกในอนาคตในวงกว้าง บริษัทยืนยันว่าเทคโนโลยีมัลติยีนเมทิลเลชั่น ctDNA ในเลือดที่ใช้ PCR สามารถนำไปใช้ในการทำนายการเกิดซ้ำของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก และการติดตามการเกิดซ้ำด้วยทั้งความไว ความทันเวลา และความคุ้มทุน ช่วยให้การรักษาที่แม่นยำยิ่งขึ้น มีประโยชน์ต่อผู้ป่วยโรคมะเร็งมากขึ้น . การศึกษานี้อิงจาก ColonAiQ® ซึ่งเป็นการทดสอบเมทิลเลชั่นหลายยีนสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่พัฒนาโดย KUNY ซึ่งคุณค่าของการนำไปใช้ทางคลินิกในการตรวจคัดกรองและการวินิจฉัยโรคในระยะเริ่มแรก ได้รับการยืนยันจากการศึกษาทางคลินิกส่วนกลาง
Gastroenterology (IF33.88) วารสารนานาชาติชั้นนำด้านโรคระบบทางเดินอาหารประจำปี 2564 รายงานผลการวิจัยแบบหลายศูนย์ของโรงพยาบาล Zhongshan แห่งมหาวิทยาลัย Fudan, Cancer Hospital ของมหาวิทยาลัย Fudan และสถาบันทางการแพทย์ที่เชื่อถือได้อื่นๆ ร่วมกับ KUNYAN Biological ซึ่งได้รับการยืนยัน ประสิทธิภาพอันเป็นเลิศของ ColonAiQ® ChangAiQ® ในการตรวจคัดกรองเบื้องต้นและการวินิจฉัยโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในระยะเริ่มแรก และสำรวจในเบื้องต้นเกี่ยวกับการใช้งานที่เป็นไปได้ใน การติดตามการพยากรณ์โรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

เพื่อตรวจสอบการประยุกต์ใช้ทางคลินิกของ ctDNA methylation ในการแบ่งชั้นความเสี่ยง การตัดสินใจในการรักษา และการติดตามการกลับเป็นซ้ำในระยะแรกในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะที่ 1-III ทีมวิจัยได้รวมผู้ป่วย 299 รายที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะที่ 1-III ที่ได้รับการผ่าตัดแบบรุนแรงและเก็บตัวอย่างเลือดที่ จุดติดตามผลแต่ละจุด (ห่างกันสามเดือน) ภายในหนึ่งสัปดาห์ก่อนการผ่าตัด หนึ่งเดือนหลังการผ่าตัด และในการบำบัดแบบเสริมหลังการผ่าตัดสำหรับการทดสอบ ctDNA ในเลือดแบบไดนามิก
ประการแรก พบว่าการทดสอบ ctDNA สามารถทำนายความเสี่ยงของการเกิดซ้ำในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ได้ตั้งแต่เนิ่นๆ ทั้งก่อนผ่าตัดและหลังผ่าตัด ผู้ป่วยที่มีผลบวกของ ctDNA ก่อนการผ่าตัดมีความเป็นไปได้ที่จะเกิดซ้ำหลังการผ่าตัดสูงกว่าผู้ป่วยที่เป็นผลลบของ ctDNA ก่อนการผ่าตัด (22.0% > 4.7%) การทดสอบ ctDNA หลังผ่าตัดในระยะเริ่มแรกยังคงคาดการณ์ความเสี่ยงที่จะเกิดซ้ำ: หนึ่งเดือนหลังการผ่าตัดที่รุนแรง ผู้ป่วยที่มีผลบวกของ ctDNA มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นอีกมากกว่าผู้ป่วยที่เป็นผลลบถึง 17.5 เท่า ทีมงานยังพบว่าการทดสอบ ctDNA และ CEA รวมกันช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพในการตรวจจับการเกิดซ้ำเล็กน้อย (AUC=0.849) แต่ความแตกต่างไม่มีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการทดสอบ ctDNA (AUC=0.839) เพียงอย่างเดียว ความแตกต่างไม่มีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ ctDNA เพียงอย่างเดียว (AUC= 0.839)
การจัดระยะทางคลินิกร่วมกับปัจจัยเสี่ยงในปัจจุบันเป็นพื้นฐานหลักสำหรับการแบ่งชั้นความเสี่ยงของผู้ป่วยโรคมะเร็ง และในกระบวนทัศน์ปัจจุบัน ผู้ป่วยจำนวนมากยังคงเกิดขึ้นอีก [4] และมีความจำเป็นเร่งด่วนสำหรับเครื่องมือในการแบ่งชั้นที่ดีกว่า เช่น การบำบัดมากเกินไปและ อยู่ระหว่างการรักษาในคลินิก จากข้อมูลนี้ ทีมงานได้จำแนกผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะที่ 3 ออกเป็นกลุ่มย่อยต่างๆ ตามการประเมินความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำทางคลินิก (ความเสี่ยงสูง (T4/N2) และความเสี่ยงต่ำ (T1-3N1)) และระยะเวลาการรักษาแบบเสริม (3/6 เดือน) ผลการวิเคราะห์พบว่าผู้ป่วยในกลุ่มย่อยที่มีความเสี่ยงสูงของผู้ป่วยที่มีผลบวกของ ctDNA มีอัตราการเกิดซ้ำต่ำกว่า หากได้รับการรักษาแบบเสริมเป็นเวลา 6 เดือน ในกลุ่มย่อยที่มีความเสี่ยงต่ำของผู้ป่วยที่เป็นบวกกับ ctDNA ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างวงจรการรักษาแบบเสริมกับผลลัพธ์ของผู้ป่วย ในขณะที่ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ ctDNA มีการพยากรณ์โรคที่ดีกว่าผู้ป่วยที่ติดเชื้อ ctDNA อย่างมีนัยสำคัญ และมีระยะเวลาปลอดการเกิดซ้ำหลังการผ่าตัด (RFS) นานกว่า ระยะที่ 1 และมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะที่ 2 ที่มีความเสี่ยงต่ำ ผู้ป่วยที่มีผลลบด้วย ctDNA ทั้งหมดไม่มีการกลับเป็นซ้ำภายในสองปี ดังนั้นการบูรณาการ ctDNA เข้ากับลักษณะทางคลินิกจึงคาดว่าจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการแบ่งชั้นความเสี่ยงและคาดการณ์การเกิดซ้ำได้ดีขึ้น

รูปที่ 1 การวิเคราะห์พลาสมา ctDNA ที่ POM1 สำหรับการตรวจหาการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในระยะเริ่มแรก
ผลลัพธ์เพิ่มเติมของการทดสอบ ctDNA แบบไดนามิกแสดงให้เห็นว่าความเสี่ยงของการเกิดซ้ำในผู้ป่วยที่มีการทดสอบ ctDNA แบบไดนามิกเชิงบวกมากกว่าในผู้ป่วยที่มี ctDNA เชิงลบในระหว่างระยะการติดตามการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังการรักษาขั้นสุดท้าย (หลังการผ่าตัดที่รุนแรง + การบำบัดแบบเสริม) (รูปที่ 3ACD) และ ctDNA สามารถบ่งชี้การกลับเป็นซ้ำของเนื้องอกได้เร็วกว่าการถ่ายภาพนานถึง 20 เดือน (รูปที่ 3B) ซึ่งให้ความเป็นไปได้ในการตรวจพบการกลับเป็นซ้ำของโรคตั้งแต่เนิ่นๆ และการแทรกแซงอย่างทันท่วงที

รูปที่ 2 การวิเคราะห์ ctDNA ตามกลุ่มตามยาวเพื่อตรวจหาการเกิดซ้ำของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก

“การศึกษาทางการแพทย์เกี่ยวกับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักจำนวนมากเป็นผู้นำในระเบียบวินัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งการทดสอบ MRD ที่ใช้ ctDNA แสดงให้เห็นถึงศักยภาพที่ยอดเยี่ยมในการเพิ่มประสิทธิภาพการจัดการหลังการผ่าตัดของผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ โดยทำให้การแบ่งชั้นความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำ การตัดสินใจในการรักษา และการติดตามการกลับเป็นซ้ำตั้งแต่เนิ่นๆ

ข้อดีของการเลือก DNA methylation เป็นเครื่องหมาย MRD ใหม่เหนือการตรวจจับการกลายพันธุ์คือ ไม่จำเป็นต้องคัดกรองลำดับจีโนมทั้งหมดของเนื้อเยื่อเนื้องอก ใช้โดยตรงสำหรับการตรวจเลือด และหลีกเลี่ยงผลลัพธ์ที่เป็นบวกลวงเนื่องจากการตรวจพบการกลายพันธุ์ทางร่างกายที่เกิดจากปกติ เนื้อเยื่อ โรคที่ไม่ร้ายแรง และการสร้างเม็ดเลือดในโคลนอล
การศึกษานี้และการศึกษาอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องยืนยันว่าการทดสอบ MRD ที่ใช้ ctDNA เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระที่สำคัญที่สุดในการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะที่ 1-III และสามารถนำมาใช้เพื่อช่วยเป็นแนวทางในการตัดสินใจในการรักษา ซึ่งรวมถึง "การเพิ่มขึ้น" และ "การลดระดับ" ของการบำบัดแบบเสริม MRD เป็นปัจจัยเสี่ยงอิสระที่สำคัญที่สุดสำหรับการเกิดซ้ำหลังการผ่าตัดมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะที่ 1-3
สาขาวิชา MRD มีการพัฒนาอย่างรวดเร็วด้วยชุดตรวจที่เป็นนวัตกรรม มีความไวสูง และเฉพาะเจาะจง โดยอิงจากอีพีเจเนติกส์ (เมทิลเลชันของ DNA และการแยกส่วน) และจีโนมิกส์ (การจัดลำดับแบบกำหนดเป้าหมายที่ลึกเป็นพิเศษหรือการจัดลำดับจีโนมทั้งหมด) เราคาดหวังว่า ColonAiQ(R) จะยังคงจัดการการศึกษาทางคลินิกในวงกว้างต่อไป และอาจกลายเป็นตัวบ่งชี้ใหม่ของการทดสอบ MRD ที่ผสมผสานการเข้าถึงได้ ประสิทธิภาพสูง และความคุ้มค่า และสามารถนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการปฏิบัติทางคลินิกตามปกติ"
อ้างอิง
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. การตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ ของโรคโมเลกุลตกค้างและการแบ่งชั้นความเสี่ยงสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ระยะที่ 1 ถึง 3 ผ่านการหมุนเวียนเมทิลเลชัน DNA ของเนื้องอก จามา ออนคอล. 20 เม.ย. 2023.
[2] “ภาระโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในประชากรจีน: ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีการเปลี่ยนแปลงหรือไม่? , วารสารระบาดวิทยาจีน ฉบับที่. ฉบับที่ 41 ฉบับที่ 10 ตุลาคม 2563
(3) Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, และคณะ กำหนดเป้าหมายลำดับต่อไปของ DNA ของเนื้องอกที่หมุนเวียนเพื่อติดตามโรคตกค้างน้อยที่สุดในมะเร็งลำไส้ใหญ่เฉพาะที่ แอน ออนคอล. 1 พ.ย. 2562;30(11):1804-1812.
(4) Taieb J, André T, Auclin E. การปรับแต่งการบำบัดแบบเสริมสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ไม่แพร่กระจาย มาตรฐานและมุมมองใหม่ การรักษาโรคมะเร็งฉบับปี 2019;75:1-11.